ОСНОВНЫЕ ВИДЫ РАКA МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:
1. На основе ткани происхождения
а) Протоковая карцинома
Протоковая карцинома in situ (DCIS): неинвазивный рак, ограниченный молочными протоками.
Инвазивная протоковая карцинома (IDC): наиболее распространенный тип (около 80% инвазивных видов рака молочной железы), возникающий в протоках и распространяющийся в окружающие ткани.
б) Лобулярная карцинома
Лобулярная карцинома in situ (LCIS): не настоящий рак, а маркер повышенного риска рака молочной железы.
Инвазивная лобулярная карцинома (ВЛК): начинается в дольках, вырабатывающих молоко, и ее может быть труднее обнаружить.
2. На основе молекулярного и гормонального статуса рецепторов
а) Гормонально-рецептор-положительный рак молочной железы
Рецептор-положительный эстроген (ER+) и/или рецептор-положительный прогестерон (PR+): Эти виды рака развиваются в ответ на эстроген и/или прогестерон и часто лечатся гормональной терапией (например, тамоксифеном, ингибиторами ароматазы).
б) HER2-положительный рак молочной железы
Характеризуется гиперэкспрессией белка HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2), что делает его более агрессивным.
Лечится таргетной терапией, такой как трастузумаб (Герцептин) и пертузумаб (Перьета).
в) Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ)
Отсутствуют ER, PR и HER2, что затрудняет лечение гормональной или таргетной терапией.
Чаще встречается у молодых женщин и женщин с мутациями BRCA1.
Лечится в основном химиотерапией, а в некоторых случаях иммунотерапией (например, пембролизумабом).
3. Редкие виды рака молочной железы
а) Воспалительный рак молочной железы (IBC)
Редкая, но агрессивная форма, при которой раковые клетки блокируют лимфатические сосуды, вызывая отек и покраснение.
Часто принимают за инфекцию; требует немедленного лечения с помощью химиотерапии, хирургического вмешательства и облучения
б) Рак Педжета молочной железы
• Поражает сосок и ареолу, часто ассоциируется с основными DCIS или IDC.
в) Медуллярная, муцинозная и тубулярная карциномы
Редкие подтипы с ярко выраженными микроскопическими особенностями.
Часто имеют лучший прогноз, чем IDC.
г) Метапластический рак молочной железы
Очень редкий и агрессивный тип, который содержит смесь типов клеток, часто рассматриваемых как ТНРМЖ.
СТАДИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Рак молочной железы делится на пять основных стадий (0–IV) в зависимости от размера опухоли, поражения лимфатических узлов и распространения (метастазирования). Определение стадии проводится по системе TNM (Tumor – опухоль, Node – узлы, Metastasis – метастазы).
Стадия 0 (Карцинома in situ)
• Протоковая карцинома in situ (DCIS): Атипичные клетки в молочных протоках, но без прорастания в окружающие ткани.
• Дольковая карцинома in situ (LCIS): Аномальные клетки в дольках молочной железы (не считается раком, но увеличивает риск его развития).
Стадия I (Ранняя стадия рака)
• 1A: Опухоль ≤ 2 см, без поражения лимфоузлов.
• 1B: Опухоль отсутствует или ≤ 2 см, но есть небольшие скопления раковых клеток в лимфоузлах.
Стадия II (Локализованный рак)
• 2A:
- Опухоль 2–5 см, без поражения лимфоузлов, или
- Опухоль ≤ 2 см, но 1–3 лимфоузла поражены.
• 2B:
- Опухоль 2–5 см, с поражением 1–3 лимфоузлов, или
- Опухоль >5 см, без поражения лимфоузлов.
Стадия III (Локально-распространённый рак)
• 3A:
- Опухоль <5 см, поражено 4–9 лимфоузлов, или
- Опухоль >5 см, поражены 1–3 лимфоузла.
• 3B:
- Опухоль распространилась на грудную стенку или кожу, что вызывает язвы или отёчность.
• 3C:
- Поражено 10+ лимфоузлов, или
- Метастазы в лимфоузлах возле ключицы или грудины.
Стадия 4 (Метастатический рак молочной железы)
• Опухоль распространилась за пределы груди и ближайших лимфоузлов в отдалённые органы (кости, печень, лёгкие, мозг).
• Неизлечим, но лечение может контролировать симптомы и продлевать жизнь.
ГЕНЕТИКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Рак молочной железы имеет сильный генетический компонент, при этом как наследственные (зародышевая линия), так и приобретенные (соматические) мутации играют решающую роль в его развитии.
ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ОСНОВЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:
1. Наследственные мутации (зародышевой линии)
• Наследственные генетические мутации являются причиной примерно 5–10% всех случаев рака молочной железы. К наиболее известным генам восприимчивости относятся:
• BRCA1 и BRCA2: эти гены-супрессоры опухолей участвуют в репарации ДНК. Мутации в BRCA1/2 значительно увеличивают риск развития рака молочной железы в течение жизни (до 70% к 80 годам), а также повышают риск развития рака яичников.
• TP53: Мутации в этом гене-супрессоре опухолей вызывают синдром Ли-Фраумени, что приводит к повышенному риску раннего развития рака молочной железы и других злокачественных новообразований.
• PTEN: Связанные с синдромом Коудена, мутации в этом гене приводят к высокому риску развития рака молочной железы и других видов рака из-за нерегулируемого роста клеток.
• PALB2: работает с BRCA2 при репарации ДНК; мутации в PALB2 могут увеличивать риск рака молочной железы почти так же, как и BRCA2.
• CHEK2: Мутации в гене киназы контрольных точек связаны с умеренным увеличением риска развития рака молочной железы.
• ATM: участвует в реакции на повреждение ДНК; Мутации связаны с повышенным риском развития рака молочной железы, особенно у гетерозиготных носителей.
• CDH1: Мутации в этом гене вызывают наследственный синдром диффузного рака желудка, также связанный с повышенным риском развития лобулярного рака молочной железы.
• STK11: Мутации вызывают синдром Пейтца-Егерса, связанный с повышенным риском рака молочной железы.
2. Соматические (приобретенные) мутации:
• Большинство случаев рака молочной железы возникают из-за мутаций, приобретенных с течением времени, часто под влиянием экологических и гормональных факторов. К ключевым соматическим мутациям относятся:
• TP53: Один из наиболее часто мутирующих генов при спорадическом раке молочной железы, особенно при тройном негативном и HER2-положительном подтипах.
• PIK3CA: Обычно мутировавший онкоген, влияющий на путь PI3K/AKT/mTOR, что приводит к неконтролируемому росту клеток.
• ERBB2 (HER2): Амплификация HER2 наблюдается примерно в 15–20% случаев рака молочной железы, что приводит к агрессивному росту опухоли.
• GATA3: мутация транскрипционного фактора, обычно обнаруживаемая при люминальном раке молочной железы типа А.
• CCND1: Гиперэкспрессия приводит к увеличению циклина D1, способствуя прогрессированию клеточного цикла.
• RB1: Потеря функции способствует неконтролируемому делению клеток.
3. Молекулярные подтипы и генетические различия
Рак молочной железы классифицируется на различные молекулярные подтипы, каждый из которых имеет различные генетические профили:
• Люминальный А (ER+/PR+, HER2−, низкий Ki-67): Часто ассоциируется с мутациями PIK3CA.
• Люминальный B (ER+/PR+, HER2+ или высокий Ki-67): может иметь изменения TP53, PIK3CA и CCND1.
• HER2-обогащенный (HER2+, ER−, PR−): характеризуется амплификацией ERBB2 (HER2) и частыми мутациями TP53.
• Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) (ER−, PR−, HER2−): часто имеет мутации TP53, BRCA1-ассоциированные дефекты и может проявлять BRCAness (дефицит репарации ДНК).
4. Роль эпигенетики при раке молочной железы
Эпигенетические модификации, такие как метилирование ДНК, модификации гистонов и некодирующие РНК, влияют на экспрессию генов при раке молочной железы. Например:
• Гиперметилирование BRCA1 может подавлять его экспрессию при спорадическом раке молочной железы.
• Длинные некодирующие РНК (днРНК), такие как HOTAIR, могут способствовать метастазированию.
5. Генетическое тестирование и оценка рисков
• Генетическое тестирование на BRCA1, BRCA2 и другие гены высокого риска (например, PALB2, TP53, CHEK2) рекомендуется лицам с семейным анамнезом рака молочной железы, ранним началом заболевания или другими связанными видами рака.
• Полигенные оценки риска (PRS) также исследуются для оценки риска на основе нескольких генетических вариантов.
РОЛЬ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ В РАЗВИТИИ И ПРОГРЕССИРОВАНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Хроническое воспаление запускает каскад молекулярных событий, которые могут привести к раку молочной железы. К ключевым механизмам относятся:
а) Повреждение и мутации ДНК
• Хроническое воспаление приводит к окислительному стрессу и активным формам кислорода (АФК), которые вызывают мутации ДНК.
• Эти мутации могут активировать онкогены (например, PIK3CA, HER2) и инактивировать гены-супрессоры опухолей (например, TP53), что приводит к неконтролируемому росту клеток.
б) Провоспалительные цитокины и факторы роста
Воспаление стимулирует выработку провоспалительных цитокинов, которые стимулируют развитие опухоли.
• Интерлейкин-6 (IL-6): Увеличивает выработку эстрогена и способствует пролиферации клеток рака молочной железы.
• Фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α): повышает выживаемость раковых клеток и устойчивость к апоптозу.
• Интерлейкин-1β (IL-1β): Усиливает инвазивность опухолей.
Высокие уровни IL-6, TNF-α и IL-1β обнаружены при трижды негативном раке молочной железы (ТНРМЖ) и HER2-положительном раке молочной железы.
в) Эстроген, воспаление и рак молочной железы
• Хроническое воспаление повышает активность фермента ароматазы, что приводит к повышению уровня эстрогена.
• Эстроген способствует росту гормонально-рецептор-положительного (ER+/PR+) рака молочной железы.
• Воспалительные цитокины (IL-6, IL-1β) также могут активировать рецепторы эстрогенов, даже в отсутствие эстрогенов.
Женщины с ожирением в постменопаузе имеют более высокую активность ароматазы, что связывает воспаление и ожирение с риском развития рака молочной железы.
г) Уклонение от иммунитета и микроокружение опухоли (TME)
• Макрофаги, нейтрофилы и Т-клетки в опухолевом микроокружении (TME) могут переходить от борьбы с опухолью к проопухолевой роли.
• Опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ) выделяют IL-10, который подавляет иммунный ответ, позволяя раковым клеткам уклоняться от обнаружения.
• Хроническое воспаление подавляет цитотоксические Т-клетки, снижая их способность убивать раковые клетки.
Высокие уровни ТАМ в опухолях молочной железы коррелируют с худшими показателями выживаемости.
д) Ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов)
• Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), стимулируемый воспалением, способствует ангиогенезу, снабжая опухоли кислородом и питательными веществами.
• Это позволяет раку расти и метастазировать.
Основные выводы: Высокие уровни VEGF связаны с HER2-положительным и трижды негативным раком молочной железы, который, как правило, более агрессивен.
2. Воспалительные заболевания, повышающие риск развития рака молочной железы
а) Ожирение и метаболический синдром
• Жировая ткань является провоспалительной, вырабатывая IL-6, TNF-α и лептин, которые способствуют развитию рака молочной железы.
• Резистентность к инсулину и высокий уровень ИФР-1 стимулируют рост рака молочной железы.
б) Хронические инфекции и дисбиоз микробиома
• H. pylori, Mycoplasma и Fusobacterium были связаны с раком молочной железы.
• Дисбаланс микробиоты кишечника и молочной железы влияет на иммунную регуляцию и повышает уровень воспалительных цитокинов.
в) Аутоиммунные и хронические воспалительные заболевания
• Ревматоидный артрит, волчанка и хронический мастит могут способствовать риску развития рака молочной железы из-за стойкой иммунной активации.
3. Хроническое воспаление и рецидив рака молочной железы
• Постоянное воспаление может сделать остаточные раковые клетки более агрессивными.
• Хронический стресс, неправильное питание и ожирение поддерживают организм в воспалительном состоянии, увеличивая риск рецидива.
• Воспаление способствует устойчивости к таким методам лечения, как тамоксифен и химиотерапия.
• Хроническое воспаление является ключевым фактором развития рака молочной железы через повреждение ДНК, регуляцию эстрогена, подавление иммунитета и ангиогенез.
• Ожирение, инфекции, аутоиммунные заболевания и плохое питание могут усугубить воспаление.
• Противовоспалительный образ жизни (диета, физические упражнения, добавки) может снизить риск развития рака молочной железы и предотвратить рецидив.
Kommentarer