ГЕНЕТИКА АУТИЗМА ПОКАЗЫВАЕТ, ЧТО ЭТО НЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЕ — ЭТО ВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ И ИНФЕКЦИОННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ

Мое обращение к врачам и родителям детей с аутизмом!

Если вы — родитель ребёнка с РАС или врач, ищущий ответы, важно понять: всё сказанное ниже — это не просто теория, это чёткая биологическая картина, основанная на многочисленных исследованиях, которые я только проанализировал и систематизировал, чтобы показать подлинную природу аутизма.

Да, у детей с аутизмом часто есть генетические особенности, но они не являются неизбежным приговором. Главная причина кроется не в самих генах, а в том, как они работают под воздействием воспаления, инфекции и других неблагоприятных факторов среды.

Это значит, что аутизм — не статичное, «запрограммированное» состояние, а динамическое, поддающееся изменениям.

Современный подход, основанный на понимании воспалительных и иммунных механизмов, открывает путь к персонализированным стратегиям лечения.

Родителям не стоит бояться или терять время: важно найти врача, который разбирается в этих вопросах. А если такого специалиста нет — вы всегда можете обратиться ко мне.

Поддержка, понимание и лечение, направленные на истинные причины, способны изменить жизнь вашего ребёнка.

[Студентам-медикам и ординаторам: пожалуйста, прочтите и используйте в своих работах, если они относятся к вашей области исследований (хотя это часть моей будущей книги на английском языке, я делюсь ею со всеми вами в надежде, что вы заинтересуетесь)].

ГЕНЕТИКА АУТИЗМА ПОКАЗЫВАЕТ, ЧТО ЭТО НЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЕ — ЭТО ВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ И ИНФЕКЦИОННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ

GENETICS OF AUTISM SHOWS IT IS NOT GENETIC — IT IS AN INFLAMMATORY AND INFECTIOUS DISEASE

ПОЧЕМУ АУТИЗМ ДО СИХ ПОР НАЗЫВАЮТ ГЕНЕТИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ?

На протяжении десятилетий аутизм классифицировался как генетическое расстройство — определение, которое несёт огромную смысловую нагрузку и нередко вызывает чувство беспомощности у родителей и врачей. Идея о том, что аутизм «записан в ДНК», подразумевает фиксированную, неизменную судьбу. Она лишает надежды. Подавляет научное любопытство. И, что хуже всего, сбивает с толку клиническое мышление и тормозит развитие новых методов лечения.

НО ЧТО, ЕСЛИ ЭТО ОПРЕДЕЛЕНИЕ НЕВЕРНО?

Что, если обширная генетическая литература — тысячи исследований, сотни выявленных мутаций, миллиарды долларов на исследования — не доказывает причинность, а лишь отражает предвзятость, инерцию технологий и неправильную интерпретацию?

Аутизм продолжает считаться генетическим не потому, что это подтверждают данные, а потому, что исследовательская инфраструктура, система научных публикаций и расцвет технологий секвенирования сделали эту гипотезу самой простой для воспроизведения и публикации. Если провести тысячи анализов ДНК, неизбежно найдутся тысячи изменений. Но выявление вариации ещё не означает, что обнаружена причина.

Разберёмся, почему генетическая модель аутизма сохраняется — и почему она не выдерживает критики.

ИСТОРИЧЕСКАЯ ПРЕДВЗЯТОСТЬ И ПУБЛИКАЦИОННАЯ МАШИНА

С начала 1990-х годов, после запуска проекта «Геном человека», генетические исследования пользовались практически неограниченным финансированием и научным престижем. Исследования аутизма быстро пошли по тому же пути. Основные направления включали:

• Геномные ассоциативные исследования (GWAS),

• Секвенирование всего экзома (WES),

• Анализ вариаций числа копий генов (CNV).

С развитием секвенирования стали массово выявляться генетические вариации у аутичных пациентов. Логика стала циклической: «Мы находим мутации у аутичных людей — значит, аутизм генетический».

Но это логическая ошибка. Связь — не означает причинность. Истинная причина «генетической одержимости» проста: генные исследования легко стандартизировать, секвенционные данные удобно обрабатывать.

А журналы охотно публикуют такие статьи — особенно если используются дорогие технологии, объём данных велик, а выводы достаточно расплывчаты, чтобы требовать «дальнейших исследований» (Mitchell 2012).

НЕВЕРНОЕ ТОЛКОВАНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ДАННЫХ

Аутизм называют «высоконаследуемым» на основании исследований близнецов. Но наследуемость — это статистический показатель, а не биологический механизм.

На деле:

•С аутизмом ассоциированы сотни редких de novo мутаций,

•Часто упоминаются SNP-маркеры с очень малым эффектом,

•Ни одна мутация не объясняет более ~1% случаев (Gaugler et al. 2014).

Кроме того, многие так называемые «гены аутизма» вовсе не специфичны: они также участвуют в развитии эпилепсии, шизофрении, интеллектуальной недостаточности, рака, аутоиммунных и метаболических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний (Geschwind and State 2015).

Для сравнения: настоящие генетические заболевания, такие как муковисцидоз, болезнь Тея–Сакса или мышечная дистрофия Дюшенна, являются моногенными — одна мутация, один путь, один результат.

Аутизм не похож на них.

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНОСТЬ: КОГНИТИВНАЯ ЛОВУШКА

В медицине укоренилась привычка: если расстройство проявляется рано и затрагивает мозг, его считают генетическим по умолчанию.

Но это игнорирует другие мощные факторы:

• Пренатальное воспаление

• Инфекции матери и активация иммунной системы

• Токсическое воздействие окружающей среды

• Эпигенетическая перенастройка

• Изменения микробиома и метаболома

Эти факторы не записаны в ДНК. Они записаны на ней — во внутриутробном периоде и в раннем детстве — и полностью меняют биологию развития.

ИССЛЕДОВАНИЯ МУТАЦИЙ: ТЫСЯЧА ГЕНОВ, КОТОРЫЕ НЕ СХОДЯТСЯ

База данных SFARI Gene в настоящее время включает более 700 генов, ассоциированных с аутизмом; в некоторых обзорах упоминается до 1000 потенциальных генов-кандидатов (Abrahams et al. 2013). Однако более чем у 90% детей с аутизмом не выявляется ни одной определённой причинной мутации (Gaugler et al. 2014).

Более того, большинство этих генов неспецифичны:

•Мутации гена PTEN (обнаруженные у детей с аутизмом и макроцефалией) также увеличивают риск развития различных видов рака (Zhou et al. 2003).

•Мутации MECP2 (характерны для синдрома Ретта и некоторых случаев РАС) связаны с психотическими расстройствами и опухолевым ростом (Amir et al. 1999).

•Мутации NF1 (обнаруживаются до у 30% пациентов с аутизмом) вызывают нейрофиброматоз 1 типа — заболевание, предрасполагающее к развитию карцином и гематологических злокачественных опухолей (Morris et al. 2016).

Эта закономерность повторяется для сотен генов. Это не «гены аутизма». Это гены, дисфункция которых при нарушенной регуляции затрагивает множество систем — нервную, иммунную, метаболическую и онкологическую.

ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ РАССКАЗЫВАЕТ ДРУГУЮ ИСТОРИЮ

В то время как исследования мутаций принесли больше путаницы, чем ясности, исследования экспрессии генов оказались гораздо более информативными. Вместо того чтобы спрашивать «что сломано в коде?», они задают другой вопрос: «что нарушено в функционировании системы?»

На сегодняшний день при аутизме выявлено более 12 000 нарушенных в экспрессии генов:

• около 3500 — в тканях мозга,

• около 2600 — в тканях желудочно-кишечного тракта,

• около 5600 — в лимфоидных иммунных клетках (Gandal et al. 2018).

В префронтальной коре детей с аутизмом в одном из исследований было выявлено, что 239 из 248 дифференциально экспрессируемых генов повышены — а не инактивированы или повреждены. Эти гены регулируют:

• иммунные функции (IL1B, CD14, CD44),

• активность комплемента (C1QA, C1QB, C1QC, C1R),

• развитие синапсов,

• эпигенетическую регуляцию (гистоны, например, H3C13, H3C7, H2BC11) (Voineagu et al. 2011).

То, что мы здесь наблюдаем, — это не генетическое заболевание. Это воспалительное состояние — хроническое, системное и начинающееся на ранних этапах развития.

ФАКТОРЫ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ КАК ПУСКОВОЙ МЕХАНИЗМ ГЕНЕТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

Воспаление влияет не только на иммунную систему — оно повреждает ДНК. Реактивные формы кислорода и азота, возникающие при воспалении, могут вызывать разрывы цепей ДНК, точечные мутации и ошибки метилирования (Valko et al. 2006).

Ионизирующее излучение, химические мутагены и инфекции у матери во время беременности — всё это повышает частоту de novo-мутаций и вариаций числа копий (CNVs и SNPs) (Klaunig 2018).

Например, SNPs в генах IL1B, IL12B, TLR4 и IL28B связаны с тяжёлыми проявлениями врождённой ЦМВ-инфекции — признанного фактора риска развития аутизма (Prusty et al. 2018).

Это создаёт замкнутый круг: инфекция → воспаление → повреждение ДНК → нарушения регуляции → ещё больше воспаления.

ИНФЕКЦИОННЫЕ И ИММУННЫЕ ПУСКОВЫЕ МЕХАНИЗМЫ: НЕДОСТАЮЩЕЕ ЗВЕНО

Идея о том, что инфекции и иммунная дисрегуляция могут вызывать аутизм, не нова. Однако только недавно она получила серьёзную молекулярную поддержку. Исследования выявили SNPs в иммунных генах (IL1B, IL12B, IL28B, TLR4), которые коррелируют с тяжёлым течением врождённых инфекций, таких как цитомегаловирус (ЦМВ). Эти же гены нарушены у многих детей с РАС, что указывает на общие патофизиологические пути (Prusty et al. 2018).

Частота de novo-мутаций и CNVs значительно выше у детей, чьи родители подвергались воздействию ионизирующего излучения или химических мутагенов — факторов, известных своей способностью вызывать нестабильность ДНК и воспалительные процессы (Klaunig 2018).

Наиболее важно то, что многие изменения в экспрессии генов при аутизме согласуются с иммунным ударом во время беременности или раннего постнатального периода — инфекцией, цитокиновым штормом у матери или хроническим воспалением, вызывающим стойкие изменения в структуре и функции мозга (Patterson 2011).

СИЛА ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ: СМЕЩАЯ АКЦЕНТ НА ЭПИГЕНЕТИКУ И ВОСПАЛЕНИЕ

Устоявшийся нарратив о том, что аутизм — генетическое заболевание, отвлекает внимание от всё более очевидного вывода: аутизм в первую очередь не генетический, а эпигенетический, воспалительный и во многих случаях — инфекционный.

У детей с аутизмом не «поломанные» гены — у них выражено нарушение регуляции экспрессии этих генов. Тысячи генов либо гиперэкспрессированы, либо подавлены — не из-за дефекта в ДНК, а из-за внешних факторов, которые повлияли на механизм транскрипции (Voineagu et al. 2011).

Тем не менее, большая часть исследований всё ещё зациклена на поиске «генов аутизма», в то время как механизмы, вызывающие изменения экспрессии — воспаление, иммунная дисрегуляция, инфекции — остаются в тени.

Эта узость мышления ввела в заблуждение целые поколения исследователей и оставила клиницистов без действенных инструментов.

Научная литература признаёт: генетические изменения действительно могут повышать риск аутизма, но не являются единственной причиной.

Они должны рассматриваться как компоненты более широкой динамической системы — реакций на факторы среды, влияющих на раннее развитие мозга (Kim, Cha, and Surh 2010).

Несмотря на десятилетия генетических исследований, до сих пор не существует единого гена или мутации, которая бы определённо вызывала аутизм. Главный вопрос остаётся открытым: что является настоящим пусковым механизмом?

ЗА ПРЕДЕЛАМИ ГЕНА

Генетика аутизма не ведёт нас к одной мутации или однозначному ответу. Она приводит нас к истории взаимодействий:

• между генами и воспалением,

• между иммунной системой и развивающимся мозгом,

• между наследственными рисками и экологическими ударами.

Огромные усилия по созданию каталогов генов аутизма дали нам полезные инструменты — но не дали лекарства.

Настоящий прорыв может прийти не от секвенирования ДНК, а от понимания того, как воспаление перепрограммирует мозг, как инфекции нарушают развитие, и как экспрессия генов отражает эти невидимые битвы.

Аутизм в этом свете — не просто продукт генома. Это биологическое состояние — реактивное, изменчивое и поддающееся лечению.

ПЕРЕОСМЫСЛЕНИЕ ПАРАДИГМЫ: ОТ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ДЕТЕРМИНИЗМА К ИММУННОЙ БИОЛОГИИ

Генетический нарратив аутизма достиг переломного момента — возможно, даже кризиса интерпретации. На протяжении десятилетий нам говорили, что аутизм — одно из самых наследуемых нейроразвитийных расстройств. Но чем больше мы изучаем геном, тем меньше находим ясности. Большинство предполагаемых причинных мутаций так и не идентифицировано.

А те, что обнаружены, либо неспецифичны, либо разделяются с десятками других расстройств, либо являются de novo, возникая случайно, без наследственной закономерности.

Тем временем проявляется другая картина — яркая, стабильная и биологически убедительная. Профили экспрессии генов у детей с аутизмом демонстрируют широкую, воспроизводимую дисрегуляцию в тканях мозга, кишечника и иммунной системы.

И в отличие от мозаики мутаций, эти изменения сходятся в понятные биологические пути: хроническое воспаление, активация иммунной системы, окислительный стресс и метаболические нарушения.

Это не совпадение. Это говорит сама биология!

Если бы аутизм был исключительно генетическим заболеванием, мы бы не наблюдали столь мощный след воспаления в тканях. Мы бы не находили повышенную экспрессию иммунных маркеров и цитокинов в мозге, не видели бы модификаций гистонов и нарушений эпигенетической регуляции.

ЕЩЕ ОДНА ЛИНИЯ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ

Вначале я хотел закончить предыдущим разделом.

Однако, мне в голову пришла ещё одна идея.

Я решил взглянуть на «генетическую теорию аутизма» с другой точки зрения и сравнить генетические изменения в случаях аутизма и опухолей мозга.

Вышло, что генная дисрегуляция при аутизме и опухолях мозга — неспецифична и указывает на ключевую роль воспаления, окислительного стресса и инфекции.

Хотя расстройства аутистического спектра (РАС) и опухоли мозга принципиально различны по своей природе — первое является нейроразвитием, второе — злокачественным новообразованием, между ними существует важное молекулярное сходство.

В обоих случаях крупномасштабные исследования экспрессии многих генов выявили широкую дисрегуляцию, затрагивающую сотни и даже тысячи генов. Существенно, что эти изменения являются неспецифичными.

Они не указывают на уникальную причинную мутацию, а отражают нарушения в работе базовых биологических систем — в первую очередь иммунной регуляции, антиоксидантной защиты, метаболизма и контроля клеточного роста (Voineagu et al. 2011; Gandal et al. 2018).

В случае аутизма транскриптомные исследования стабильно выявляют дисрегуляцию более чем 1 000 генов, многие из которых не являются уникальными для РАС и наблюдаются также при других нейроразвитийных и психических расстройствах (Parikshak et al. 2013).

В опухолях мозга — таких как глиобластома или медуллобластома — также нарушена экспрессия тысяч генов, включая те, которые участвуют в нормальном развитии мозга и иммунной регуляции (Brennan et al. 2013).

Общие для обеих патологий гены — TP53, PTEN, CHD8, EZH2, SOX2 — не являются специфическими маркерами ни аутизма, ни рака (Nehme et al. 2018).

Вместо этого они входят в состав более широких регуляторных сетей, чрезвычайно чувствительных к воспалительным и инфекционным воздействиям.

Это молекулярное перекрытие проливает свет на более глубокую взаимосвязь: и при аутизме, и при опухолях мозга воспаление, окислительный стресс и инфекции играют не только вторичную, но и, возможно, первичную роль в патогенезе.

Например, активация иммунной системы матери во время беременности — спровоцированная инфекцией или системным воспалением — приводит к повышению уровней цитокинов (таких как IL-6, IFN-г, TGF-в), которые способны менять экспрессию генов в развивающемся мозге плода (Patterson 2011).

Эти же сигнальные молекулы активно участвуют в росте опухолей и подавлении противоопухолевого иммунного ответа (Batlle and Massagué 2019).

Кроме того, вирусные инфекции — такие как цитомегаловирус (ЦМВ), вирус простого герпеса (ВПГ-1) и вирус Эпштейна–Барр (EBV) — влияют на экспрессию ключевых регуляторных генов как при РАС, так и при опухолях мозга (Prusty et al. 2018).

Они активируют интерферон-зависимые гены, нарушают эпигенетическую регуляцию и индуцируют хроническое воспаление, изменяя иммунное и нейрональное развитие (Volk 2017).

Не менее важным фактором является окислительный стресс. При аутизме наблюдаются повышенные уровни маркеров окисления и сниженная антиоксидантная защита, что приводит к митохондриальной дисфункции и нарушениям синаптической передачи (Frustaci et al. 2012).

В опухолях мозга окислительный стресс не только повреждает ДНК, но и способствует иммунному уклонению и устойчивости к терапии (Klaunig 2018).

Гены, регулирующие баланс окисления и восстановления (например, SOD2, GPX1, NRF2), часто нарушены в обеих патологиях (Kim, Cha, and Surh 2010).

Принципиально важно понимать, что взаимосвязь между дисрегуляцией генов, воспалением и окислительным стрессом является двунаправленной.

Воспаление и инфекции могут вызывать эпигенетические изменения и нарушать экспрессию генов.

В то же время сбой в работе генов, регулирующих иммунный ответ и антиоксидантную защиту, усиливает воспалительные процессы и окислительный стресс.

Возникает замкнутый круг, который поддерживает патологическое состояние.

Все это убедительно указывает на необходимость смены парадигмы:

Аутизм — это не классическое генетическое заболевание, вызванное одной или несколькими специфическими мутациями.

Это системное расстройство, формирующееся под влиянием сложного взаимодействия генетической предрасположенности, воспаления, окислительного стресса и инфекции — и во многом напоминающее другие хронические патологии, включая онкологические заболевания.

Осознание этих пересекающихся биологических механизмов открывает новые терапевтические горизонты.

Коррекция иммунной дисрегуляции, поддержка антиоксидантной защиты и контроль латентных или врождённых инфекций могут изменить течение заболевания — как в случае злокачественных опухолей, так и при нейроразвитийных расстройствах, включая аутизм.

Библиография:

Abrahams, Brett S., and Daniel H. Geschwind. "Advances in Autism Genetics: On the Threshold of a New Neurobiology." Nature Reviews Genetics 9, no. 5 (2008): 341–355.

Amir, Ruth E., Ingrid B. Van den Veyver, M. Wan, et al. "Rett Syndrome Is Caused by Mutations in X-Linked MECP2, Encoding Methyl-CpG-Binding Protein 2." Nature Genetics 23, no. 2 (1999): 185–188.

Batlle, Eduard, and Joan Massagué. "Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer." Immunity 50, no. 4 (2019): 924–940.

Brennan, Cameron W., Roel G. W. Verhaak, Aaron McKenna, et al. "The Somatic Genomic Landscape of Glioblastoma." Cell 155, no. 2 (2013): 462–477.

Frustaci, Andrea, Marco Neri, Alessandro Cesario, et al. "Oxidative Stress-Related Biomarkers in Autism: Systematic Review and Meta-Analyses." Free Radical Biology and Medicine 52, no. 10 (2012): 2128–2141.

Gandal, Michael J., Pan Zhang, Eleonora Hadjimichael, et al. "Transcriptome-Wide Isoform-Level Dysregulation in ASD, Schizophrenia, and Bipolar Disorder." Science 362, no. 6420 (2018): eaat8127.

Gaugler, Trent, Lambertus Klei, Stephan J. Sanders, et al. "Most Genetic Risk for Autism Resides with Common Variation." Nature Genetics 46, no. 8 (2014): 881–885.

Kim, Ji, Young-Nam Cha, and Young-Joon Surh. "A Protective Role of Nuclear Factor-Erythroid 2-Related Factor-2 (Nrf2) in Inflammatory Disorders." Mutation Research 690, no. 1–2 (2010): 12–23.

Klaunig, James E. "Oxidative Stress and Cancer." Current Pharmaceutical Design 24, no. 40 (2018): 4771–4778.

Morris, Sarah M., Nancy L. Acosta, David M. Tinkle, et al. "Autism Spectrum Disorders in Children with Neurofibromatosis Type 1." Journal of Child Neurology 31, no. 10 (2016): 1177–1181.

Nehme, Rami, Elizabeth Zuccaro, Saurabh D. Ghosh, et al. "Combining NGN2 Programming and Autism-Derived iPSCs Yields Mechanistic Insight into Disease-Associated Genes." Nature Neuroscience 21, no. 4 (2018): 568–578.

Parikshak, Neelroop N., Ruijie Luo, Amanda Zhang, et al. "Integrative Functional Genomic Analyses Implicate Specific Molecular Pathways and Circuits in Autism." Cell 155, no. 5 (2013): 1008–1021.

Patterson, Paul H. "Maternal Infection and Immune Involvement in Autism." Trends in Molecular Medicine 17, no. 7 (2011): 389–394.

Prusty, Bhupesh K., Namita Gulve, Sagar Govind, et al. "Active HHV-6 Infection in Cerebellar Purkinje Cells of Patients with Autism." Frontiers in Microbiology 9 (2018): 2238.

Valko, Marian, Dirk Leibfritz, Jan Moncol, et al. "Free Radicals and Antioxidants in Normal Physiological Functions and Human Disease." The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 39, no. 1 (2007): 44–84.

Voineagu, Irina, Xinyi Wang, Peter Johnston, et al. "Transcriptomic Analysis of Autistic Brain Reveals Convergent Molecular Pathology." Nature 474, no. 7351 (2011): 380–384.

Volk, David W. "Role of Microglial Activation in the Pathophysiology of Autism and Schizophrenia." Schizophrenia Research 176, no. 1 (2017): 36–43.

Zhou, X. P., Xiaoling Loukola, Amrita Salovaara, et al. "Germline PTEN Promoter Mutations and Deletions in Cowden/Bannayan-Riley-Ruvalcaba Syndrome Result in Aberrant PTEN Protein Expression and Tumorigenesis." American Journal of Human Genetics 73, no. 2 (2003): 404–411.