БИОЛОГИЯ РАКА

Глава: БИОЛОГИЯ РАКА

Среди всех болезней, угрожающих человеку XXI века, рак остаётся наиболее

пугающим и загадочным. Он не приходит внезапно, как вирусная эпидемия, и не

передаётся воздушно-капельным путём, как грипп. Он возникает изнутри. Из

собственных тканей, из собственного генома. И именно в этом кроется его

парадоксальная, коварная природа.

Существует более 100 видов рака. Основную массу составляют карциномы —

злокачественные опухоли эпителиального происхождения. И именно они являются

основной причиной онкологической смертности.

Несмотря на десятилетия исследований и миллиарды долларов, направленных на

онкологическую науку, биологическая сущность злокачественной трансформации

долго оставалась за пределами полного понимания. Ведь опухоль — это не просто

быстро делящаяся масса клеток. Многие опухоли, наоборот, растут медленно, но

убивают столь же неотвратимо, как и агрессивные карциномы.

Наиболее точное и влиятельное обобщение фундаментальных свойств

злокачественного фенотипа было предложено Douglas Hanahan и Robert

Weinberg, которые ввели термин "hallmarks of cancer" — перечень признаков,

обязательных для полноценного злокачественного процесса. Среди них:

автономия в пролиферации, нечувствительность к ингибиторам роста, уклонение

от апоптоза, неограниченный репликативный потенциал, ангиогенез и, конечно,

инвазия и метастазирование.

Последнее — пожалуй, наиболее смертоносное. Именно способность опухоли

проникать в окружающие ткани и распространяться по организму

(метастазировать) делает рак почти неуловимым врагом. Однако даже этот

механизм не уникален — сходные инвазивные процессы наблюдаются, например,

при эндометриозе. Разница лишь в исходе.

Если попытаться представить себе скорость естественного накопления мутаций в

нормальной клетке, требуемую для трансформации в рак, получится временной

отрезок в сотни, а то и тысячи лет. Тем не менее, в реальности каждый второй

человек в мире имеет риск столкнуться с раком за свою жизнь. Почему?

Ответ в геномной нестабильности. На определённой стадии трансформации

клетка теряет способность к эффективной репарации ДНК. Это означает, что

мутации начинают накапливаться в геометрической прогрессии. Именно этот

процесс делает злокачественную клетку неуязвимой и способной к

бесконтрольному размножению.

КЛАССИФИКАЦИЯ: ТРИ ОСНОВНЫЕ ФОРМЫ:

Наследственный рак — когда мутации присутствуют с рождения. Таких случаев —

не более 5%.

Фамильный рак — комбинация унаследованных и приобретённых мутаций

(10–15%).

Спорадический рак — основная масса (около 80%), возникающая в течение жизни

под действием внешних и внутренних факторов.

Рак — это генетическое заболевание, но не обязательно наследственное. Это

важное различие. Ошибка в понимании этого вопроса стоит многих жизней: считая

рак неизбежной наследственной участью, человек отказывается от профилактики.

ЧТО ПРОИСХОДИТ В КЛЕТКЕ, СТАНОВЯЩЕЙСЯ РАКОВОЙ?

Мутации в ДНК — ключевой триггер. Затрагиваются так называемые

протоонкогены и гены-супрессоры опухолей.

Потеря контроля над клеточным циклом — клетка становится "бессмертной".

Бесконтрольное деление — формируется опухоль.

Потеря апоптоза — клетка больше не может самоуничтожиться.

Инвазия и метастазы — рак выходит за пределы своего очага.

Один из критических факторов, сопровождающих этот процесс — хроническое

воспаление и оксидативный стресс. Свободные радикалы — активные формы

кислорода и азота — повреждают ДНК и препятствуют её восстановлению. Этот

процесс запускает каскад молекулярных сбоев, вовлекающих цитокины, хемокины,

ростовые факторы, и в итоге трансформирует клетку.

Иммунная система вначале пытается справиться с ситуацией. Но при длительном

воспалении её ресурсы истощаются. Возникает замкнутый круг: повреждение ДНК

→ воспаление → активация сигнальных путей → ещё большее повреждение ДНК

→ потеря иммунного контроля.

ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ, ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И НАЧАЛО

ОНКОГЕНЕЗА

Если биология рака — это сцена, на которой разворачивается трагедия

злокачественной трансформации, то хроническое воспаление — это медленно

нарастающий, почти незаметный занавес, за которым таится будущая драма. Он

не кричит, не вызывает паники. Но его постоянное присутствие меняет всё.

Многие десятилетия воспаление считалось просто защитной реакцией —

симптомом борьбы организма с угрозой. Но когда угроза не исчезает, а

воспаление становится хроническим, оно превращается из защитника в

разрушителя.

Клетки, окружающие очаг хронического воспаления, находятся в состоянии

перманентного стресса. Они получают сигналы для деления, даже если не

нуждаются в нём. Они подвергаются воздействию молекул окислительного

стресса, таких как активные формы кислорода (ROS) и азота (RNS), которые

являются естественными побочными продуктами метаболизма, но в избытке —

чрезвычайно опасны.

Окислительный стресс — это дисбаланс между образованием свободных

радикалов и способностью клеток их нейтрализовать. Он повреждает ДНК, белки,

липиды. Но, что ещё важнее, он нарушает систему репарации ДНК. Это значит, что

ошибки не просто возникают — они накапливаются.

Повреждение ДНК не обязательно ведёт к раку. Организм умеет распознавать и

удалять дефектные клетки. Однако при длительном воспалении иммунная

система также страдает: T-клетки истощаются, NK-клетки утрачивают активность,

а макрофаги переключаются на провоспалительный фенотип, усиливая уже

существующий патологический круг.

Хронический окислительный стресс способен запускать метилирование

промоторов генов-супрессоров опухолей, деацетилирование гистонов, и

нарушение микроРНК-регуляции. Это не мутации в прямом смысле — это

перепрограммирование генетической экспрессии. Клетка перестаёт распознавать

себя, теряет контроль над дифференцировкой и входит в состояние так

называемой эпигенетической пластичности, предрасполагающей к

злокачественному перерождению.

Пренеопластическое состояние — это не опухоль, но уже не норма. Гиперплазия,

дисплазия, полипы, метаплазия — все эти формы свидетельствуют о потере

тканевого гомеостаза. А дальше — один шаг.

Важно понимать, что восприимчивость тканей к воспалительной трансформации

различается. Некоторые органы — «горячие точки»:

В печени, длительное воспаление (например, при стеатогепатите) приводит к

фиброзу, затем к циррозу — и это прямой путь к гепатоцеллюлярной карциноме.

В кишечнике, хронический колит ассоциирован с повышенным риском

колоректального рака — воспалительная среда делает кишечный эпителий

особенно уязвимым.

В желудке, воспаление слизистой сопровождается эпигенетической перестройкой

клеток с последующей трансформацией в аденокарциному.

В лёгких, постоянное раздражение и воспаление на фоне курения или

загрязнённого воздуха — мощный фактор риска рака бронхов.

В поджелудочной железе, повторяющийся панкреатит может создать условия для

панкреатической аденокарциномы.

Таким образом, один и тот же механизм — хроническое воспаление и

окислительный стресс — реализуется по-разному в зависимости от тканей, но

ведёт к одному результату: созданию среды, благоприятной для рака.

Вначале воспаление. Потом — свободные радикалы. Повреждение ДНК.

Нарушение репарации. Эпигенетические сдвиги. И, наконец, клетка, утратившая

свою функцию, свою программу и свою лояльность организму.

Это не теоретическая цепочка. Это — реальная последовательность событий,

которую мы наблюдаем в миллионах случаев по всему миру.

Так возникает рак. Он не вторгается в организм извне. Он создаётся самим

организмом, в ответ на длительное внутреннее напряжение. И если мы хотим

понять, как его предотвратить, мы должны научиться распознавать эту цепочку

ещё до того, как клетка потеряет свою идентичность.

РАКОВЫЕ “ПОМОЩНИКИ”

Хотя рак считается внутренним заболеванием, вызываемым мутациями в клетках

организма, реальность гораздо сложнее. Всё больше данных указывает на то, что

внешние биологические факторы — вирусы, бактерии, грибы, паразиты и

особенно биоплёнки — играют ключевую роль в запуске и развитии

злокачественных опухолей. Эти «помощники» действуют незаметно, создавая фон

хронического воспаления, нарушая работу иммунной системы, повреждая ткани и

изменяя гомеостаз организма. Всё это — благоприятные условия для

канцерогенеза.

ВИРУСЫ БАКТЕРИИ ПАРАЗИТЫ И ГРИБЫ

Некоторые вирусы прямо вмешиваются в генетический аппарат клетки, включая

или выключая гены, регулирующие деление и апоптоз. Например, вирус

папилломы человека (HPV) вызывает рак шейки матки и ротоглотки, вирусы

гепатита B и C — рак печени, вирус Эпштейна-Барр — лимфому и носоглоточный

рак. Механизм их действия основан на хроническом воспалении,

иммуносупрессии и прямом онкогенном воздействии вирусных белков.

Некоторые бактерии — например, Helicobacter pylori — вызывают хронический

гастрит, что в долгосрочной перспективе ведёт к раку желудка. Salmonella typhi

ассоциирована с раком жёлчного пузыря, а Streptococcus bovis — с опухолями

толстой кишки. Эти микроорганизмы действуют через постоянную стимуляцию

иммунной системы, выделение токсинов и разрушение барьеров слизистых

оболочек.

Некоторые паразиты также способны вызывать рак. Например, Schistosoma

haematobium ассоциирован с раком мочевого пузыря, а печёночные сосальщики

Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis — с раком желчных путей. Их жизненный

цикл включает длительное пребывание в органах, хроническое раздражение

тканей и воспаление.

Грибы, особенно из рода Aspergillus, могут выделять микотоксины, такие как

афлатоксин B1 — один из самых мощных природных канцерогенов. Он вызывает

мутации в генах печени, способствуя развитию гепатоцеллюлярной карциномы.

Хроническая колонизация грибами слизистых оболочек также может приводить к

персистирующему воспалению и раку полости рта, пищевода и других органов.

БИОПЛЁНКИ — МОЛЧАЛИВЫЕ ИНИЦИАТОРЫ

Особое место среди микробных канцерогенов занимают биоплёнки. Это

организованные сообщества микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов),

защищённые собственной матрицей из полисахаридов, белков и ДНК. Биоплёнки

могут формироваться в любых тканях и органах — от кишечника до мозга, от

дыхательных путей до мочеполовой системы.

Когда врач сообщает пациенту, что у него злокачественная опухоль, в его жизни

меняется всё. В этот момент важно понимать: рак часто не возникает из ниоткуда.

Возможно, много лет назад в организме начался воспалительный процесс —

тихий, без явных симптомов, связанный с хронической инфекцией или скрытой

биоплёнкой. Эти «невидимые враги» жили своей жизнью, разрушая ткани,

подавляя иммунитет и подготавливая почву для опухоли.

В биоплёнках микробы находятся в устойчивом состоянии, защищённые от

антибиотиков и иммунной системы. Устойчивость бактерий в составе биоплёнки

может быть в тысячу раз выше, чем у свободных форм. Именно биоплёнки лежат

в основе хронических инфекций — туберкулёза, хламидиоза, микоплазмоза,

внутрибольничных инфекций. Но они также участвуют в патогенезе незаразных

заболеваний, включая аутоиммунные и онкологические.

КАК БИОПЛЁНКИ ВЫЗЫВАЮТ РАК

Механизмов несколько. Прежде всего — хроническое, скрытое воспаление.

Биоплёнки постоянно активируют макрофаги и моноциты, вызывая выброс

провоспалительных цитокинов — интерлейкинов, TNF-альфа, IFN-гамма. Это

приводит к системному воспалению, повышению уровня С-реактивного белка,

активации коагуляции и нарушению кровоснабжения.

Во-вторых, биоплёнки могут нарушать целостность эпителия и вызывать синдром

повышенной проницаемости кишечника (leaky gut). Это позволяет бактериям и

токсинам проникать в подслизистую и дальше в кровоток, провоцируя иммунные и

воспалительные реакции в отдалённых органах. Например, при проникновении

бактерий в поджелудочную железу развивается хроническое воспаление,

аутоиммунная реакция и, со временем, рак.

В-третьих, биоплёнки продуцируют внеклеточные везикулы (EVs) —

микроскопические пузырьки, содержащие токсины, ферменты, белки

взаимодействия с хозяином. Эти везикулы разносятся по всему организму,

действуя как переносчики воспаления и повреждений.

ЛУЧШЕ НЕ ДОПУСТИТЬ, ЧЕМ ЛЕЧИТЬ

А для нас, людей, это напоминание: забота о своём здоровье — это не только про

обследования и лечение, но и про раннее понимание скрытых процессов, которые

могут стать началом серьёзной болезни. Порой, борьба с раком начинается

задолго до его диагноза — с борьбы с хроническим воспалением, инфекциями и

теми самыми невидимыми биоплёнками.

Dr. Ken Alibek, MD, PhD, ScD

March 28, 2025